Perinnöllinen ei-polypoosinen paksusuolen syöpä (HNPCC), kutsutaan myös Lynchin oireyhtymä, on autosomaalisesti hallitseva geneettinen tila, johon liittyy suuri paksusuolen syövän sekä muiden syöpien riski, mukaan lukien kohdun limakalvon syöpä (toiseksi yleisin), munasarjat, vatsa, ohutsuoli, maksan ja sappiteiden alue, ylemmät virtsateet, aivot ja iho. Näiden syöpien lisääntynyt riski johtuu perinnöllisistä mutaatioista, jotka heikentävät DNA-epätasapainon korjaamista. Se on eräänlainen syöpäoireyhtymä.
Lynch-oireyhtymän oireet
Syöpäriski
Elinikäinen riski ja keskimääräinen ikä diagnosoitaessa Lynchin oireyhtymään liittyviä syöpiä
| Syövän tyyppi | Elinikäinen riski (%) | Keskimääräinen ikä diagnoosin aikana (vuotta) |
| Kolorektaalinen | 52-58 | 44-61 |
| Kohdun limakalvo | 25-60 | 48-62 |
| Mahalaukku | 6-13 | 56 |
| Munasarja | 4-12 | 42.5 |
Ylläolevasta kaaviosta löydettyjen syöpätyyppien lisäksi on selvää, että Lynchin oireyhtymä lisää myös ohutsuolen syövän, haimasyövän, virtsajohdin / munuaisaltaan syövän, sappitiehyiden, aivosyövän ja talirauhasen kasvainten riskiä. Eturauhassyövän ja rintasyövän lisääntynyt riski on myös liitetty Lynchin oireyhtymään, vaikka tätä suhdetta ei täysin ymmärretä.
Kaksi kolmasosaa paksusuolen syövistä esiintyy proksimaalisessa paksusuolessa, ja yleisiä oireita ovat verta ulosteessa, ripuli tai ummetus ja tahaton laihtuminen. Kolorektaalisyövän diagnoosin keski-ikä on 44 perheenjäsenille, jotka täyttävät Amsterdamin kriteerit. Kohdun limakalvon syövän diagnoosin keski-ikä on noin 46 vuotta. HNPCC-naisilla, joilla on sekä paksusuoli- että kohdun limakalvon syöpä, noin puolet esiintyy ensin kohdun limakalvon syövässä, mikä tekee kohdun limakalvon syövästä yleisimmän sentinellisyövän Lynchin oireyhtymässä. Kohdun limakalvon syövän yleisin oire on epänormaali emättimen verenvuoto. HNPCC: ssä mahasyövän diagnoosin keski-ikä on 56 vuotta, ja suolistotyyppinen adenokarsinooma on yleisimmin ilmoitettu patologia. HNPCC: hen liittyvien munasarjasyöpien keskimääräinen diagnoosi-ikä on 42,5 vuotta vanha; noin 30% diagnosoidaan ennen 40-vuotiaita.
Syöpänopeudessa on havaittu merkittävää vaihtelua riippuen mutaatiosta. Kolorektaalisyövän, kohdun limakalvon syövän, munasarjasyövän, maha-suolikanavan (mahalaukun, pohjukaissuolen, sappitiehyen tai haiman), virtsateiden syöpien, eturauhassyövän ja aivokasvainten riskit olivat 75 vuoden ikään asti seuraavat: MLH1-mutaatioiden riski oli vastaavasti 46%, 43%, 10%, 21%, 8%, 17% ja 1%; MSH2-mutaatioiden riskit olivat vastaavasti 57%, 17%, 10%, 25%, 32% ja 5%; MSH6-mutaatioiden riskit olivat 15%, 46%, 13%, 7%, 11%, 18% ja 1%.
| Geeni | Munasarjasyövän riski | Kohdun limakalvon syövän riski |
|---|---|---|
| MLH1 | 4-24% | 25-60% |
| MSH2 / EPCAM | 4-24% | 25-60% |
| MSH6 | 1-11% | 16–26% |
| PMS2 | 6% (yhdistetty riski) | 15% |
Genetiikka
HNPCC periytyy autosomaalisesti hallitsevalla tavalla. HNPCC: n tunnusmerkki on viallinen DNA-epäsuhta korjaus, joka aiheuttaa kohonneen yksittäisten nukleotidimuutosten ja mikrosatelliittien epävakauden, joka tunnetaan myös nimellä MSI-H (H on ”korkea”). MSI on tunnistettavissa syöpänäytteissä patologialaboratoriossa. Useimmat tapaukset johtavat muutoksiin nukleoemästen sytosiinin ja adeniinin dinukleotiditoistojen pituuksissa (sekvenssi: CACACACACA …).
HNPCC: hen osallistuvat neljä päägeeniä koodaavat normaalisti dimeerejä muodostavia proteiineja toimiakseen:
- MLH1-proteiini dimeroituu PMS2-proteiinin kanssa muodostaen MutLa: n, joka koordinoi muiden epätasapainon korjaamiseen osallistuvien proteiinien, kuten DNA-helikaasin, yksijuosteisen DNA: ta sitovan proteiinin (RPA) ja DNA-polymeraasien, sitoutumista.
- MSH2-proteiini dimeroituu MSH6-proteiinin kanssa, joka tunnistaa ristiriidat liukuvan kiinnitysmallin kautta, proteiini virheiden skannaamiseksi.
Kummankin geenin heikentyminen proteiinidimeerille heikentää proteiinin toimintaa. Nämä 4 geeniä ovat mukana virheenkorjauksessa (epäsuhta korjaus), joten geenien toimintahäiriö voi johtaa kyvyttömyyteen korjata DNA-replikaatiovirheitä ja aiheuttaa HNPCC: tä. HNPCC: n tiedetään liittyvän muihin mutaatioihin geeneissä, jotka liittyvät DNA: n epäsuhta korjausreittiin:
| OMIM-nimi | Geenit, jotka ovat osallisina HNPCC: ssä | Mutaatioiden esiintyvyys HNPCC-perheissä | Locus | Ensimmäinen julkaisu |
|---|---|---|---|---|
| HNPCC1 (120435) | MSH2 / EPCAM | noin 60% | 2p22 | Fishel 1993 |
| HNPCC2 (609310) | MLH1 | noin 30% | 3p21 | Papadopoulos 1994 |
| HNPCC5 | MSH6 | 7-10% | 2p16 | Miyaki 1997 |
| HNPCC4 | PMS2 | suhteellisen harvoin | 7p22 | Nicolaides 1994 |
| HNPCC3 | PMS1 | tapausraportti | 2q31-q33 | Nicolaides 1994 |
| HNPCC6 | TGFBR2 | tapausraportti | 3p22 | |
| HNPCC7 | MLH3 | kiistetty | 14q24.3 |
Useimmat HNPCC-potilaat perivät sairauden vanhemmalta. Epätäydellisen tunkeutumisen, syövän diagnoosin vaihtelevan iän, syövän riskin vähentämisen tai varhaisen kuoleman vuoksi kaikilla HNPCC-geenimutaatiota sairastavilla ihmisillä ei kuitenkaan ole vanhempaa, jolla oli syöpä. Jotkut ihmiset kehittävät HNPCC-de-novon uudessa sukupolvessa perimättä geeniä. Nämä ihmiset tunnistetaan usein vasta varhaisen elämän paksusuolisyövän kehittymisen jälkeen. HNPCC-potilailla on 50% mahdollisuus siirtää geneettinen mutaatio jokaiselle lapselle. On myös tärkeää huomata, että pelkkä yhden MMR-geenin vahingollinen mutaatio ei riitä aiheuttamaan syöpää, mutta että pikemminkin muita mutaatioita muissa tuumorisuppressorigeeneissä täytyy esiintyä.
Lynch-oireyhtymän diagnoosi
Lynch-oireyhtymän diagnoosi soveltuu ihmisille, joilla on ituradan DNA-mutaatio yhdessä MMR-geeneistä (MLH1, MSH2, MSH6 ja PMS2) tai EPCAM-geenistä, joka on tunnistettu geenitestillä. Ehdokkaat ituradan geneettiseen testaukseen voidaan tunnistaa kliinisillä kriteereillä, kuten Amsterdamin kliiniset kriteerit ja Bethesda-ohjeet, tai tuumori-analyysillä immunohistokemian (IHC) tai mikrosatelliitin epävakauden (MSI) testauksella. Yhdysvalloissa ammattiliitot suosittelevat jokaisen paksusuolisyövän testaamista MSI: n tai IHC: n varalta Lynch-oireyhtymän seulonnaksi, mutta tätä ei aina tehdä kustannus- ja resurssirajoitusten takia. Geneettinen testaus on kaupallisesti saatavilla ja se koostuu verikokeesta.
Immunohistokemia
Immunohistokemia (IHC) on menetelmä, jota voidaan käyttää havaitsemaan epänormaalin epäsuhta korjauksen (MMR) proteiinin ilmentyminen kasvaimissa, jotka liittyvät Lynchin oireyhtymään. Vaikka se ei ole Lynchin oireyhtymän diagnoosi, se voi olla tärkeä rooli sellaisten ihmisten tunnistamisessa, joille olisi tehtävä ituradan testaus. Kaksi menetelmää IHC-testauksen toteuttamiseksi sisältää ikäpohjaisen testauksen ja universaalin testauksen kaikille ihmisille. Tällä hetkellä ei ole laajaa sopimusta siitä, mitä seulontamenetelmää tulisi käyttää. IHC: n ikäpohjaista testausta on ehdotettu osittain kustannus-hyötyanalyysien takia, kun taas kaikkien paksusuolen ja paksusuolen syöpää sairastavien ihmisten yleinen testaus varmistaa, että Lynchin oireyhtymää sairastavia ei jätetä hukkaan. Kustannusten kattamiseksi tutkijat yrittävät ennustaa MSI: tä tai IHC: tä suoraan kasvaimen ulkonäöstä mikroskoopin alla tekemättä mitään molekyylitestejä.
Mikrosatelliitin epävakaus
Mutaatiot DNA: n epäsuhta korjausjärjestelmissä voivat johtaa vaikeuksiin lähettää alueita DNA: ssa, jotka sisältävät kahden tai kolmen nukleotidin (mikrosatelliitin) toistuvia kuvioita, joita kutsutaan myös mikrosatelliittien epävakaudeksi (MSI). MSI tunnistetaan DNA-uuttamalla sekä kasvain kudosnäytteestä että normaalista kudosnäytteestä, minkä jälkeen suoritetaan mikrosatelliittialueiden PCR-analyysi. MSI-analyysiä voidaan käyttää tunnistamaan henkilöt, joilla voi olla Lynchin oireyhtymä, ja ohjaamaan heitä jatkokokeisiin.
Luokittelu
Kolme pääryhmää MSI-H (mikrosatelliittien epävakaus – MSI) -syöpiä voidaan tunnistaa histopatologisten kriteerien perusteella:
- oikeanpuoleiset huonosti erilaistuneet syövät
- oikeanpuoleiset limakalvosyövät
- adenokarsinoomat missä tahansa paikassa, jossa on mitattavissa oleva intraepiteliaalinen lymfosyytti
Histopatologiset kriteerit eivät ole riittävän herkkiä MSI: n havaitsemiseksi histologiasta, mutta tutkijat yrittävät käyttää tekoälyä ennustamaan MSI histologian perusteella.
Lisäksi HNPCC voidaan jakaa Lynch-oireyhtymään I (familiaalinen paksusuolisyöpä) ja Lynch-oireyhtymään II (HNPCC, joka liittyy muihin maha-suolikanavan tai lisääntymisjärjestelmän syöpiin).
Ehkäisy
Seulontatesti
Geneettistä neuvontaa ja geenitestausta suositellaan perheille, jotka täyttävät Amsterdamin kriteerit, mieluiten ennen paksusuolisyövän puhkeamista.
Paksusuolen syöpä
Kolonoskopioita suositellaan ennaltaehkäiseväksi valvontamenetelmäksi henkilöille, joilla on Lynchin oireyhtymä tai LS: ään liittyvät geenit. Erityisesti on suositeltavaa, että kolonoskopiat alkavat 20–25-vuotiailla MLH1- ja MSH2-mutaatiokantajilla ja 35-vuotiailla MSH6- ja PMS2-mutaatiokantajilla. Kolonoskooppinen seuranta tulisi sitten suorittaa 1-2 vuoden välein Lynchin oireyhtymää sairastaville potilaille.
Kohdun limakalvon / munasarjasyöpä
Transvaginaalinen ultraääni endometriumin biopsian kanssa tai ilman sitä suositellaan vuosittain munasarjasyövän ja kohdun limakalvon syövän seulontaan. Lynch-oireyhtymää sairastavilla naisilla voidaan käyttää vuotuista CA-125-verikoetta munasarjasyövän seulomiseksi, mutta tämän testin tehokkuudesta kuolleisuuden vähentämisessä on vain vähän tietoa.
Muut syövät
On myös strategioita muiden syöpien havaitsemiseksi varhaisessa vaiheessa tai vähentämällä niiden kehittymismahdollisuuksia, joista Lynch-oireyhtymää sairastavat voivat keskustella lääkärin kanssa, mutta niiden tehokkuus ei ole selvää. Näitä vaihtoehtoja ovat:
- Ylemmät endoskoopit mahalaukun ja ohutsuolen syövän havaitsemiseksi 3–5 vuoden välein, aikaisintaan 30-vuotiaana (mieluiten tutkimusympäristössä)
- Vuotuinen virtsa-analyysi virtsarakon syövän havaitsemiseksi aikaisintaan 30-vuotiaana (mieluiten tutkimusympäristössä)
- Vuosittaiset fyysiset ja neurologiset kokeet syövän havaitsemiseksi keskushermostossa (aivot tai selkäydin) aikaisintaan 25-vuotiaana
Amsterdamin kriteerit
Seuraavat ovat Amsterdamin kriteerit määritettäessä korkean riskin ehdokkaita molekyyligeenitestaukseen:
Amsterdam I -kriteerit (kaikki luettelomerkit on täytettävä):
- Kolme tai useampia perheenjäseniä, joilla on vahvistettu paksusuolen syövän diagnoosi, joista toinen on ensimmäisen asteen (vanhempi, lapsi, sisarus) sukulainen kahdesta muusta
- Kaksi peräkkäistä kärsivää sukupolvea
- Yksi tai useampi paksusuolisyöpä diagnosoitu alle 50-vuotiaana
- Perheellinen adenomatoottinen polypoosi (FAP) on suljettu pois
Amsterdam II -kriteerit kehitettiin vuonna 1999, ja ne paransivat Lynchin oireyhtymän diagnostista herkkyyttä sisällyttämällä kohdun limakalvon, ohutsuolen, virtsajohtimen ja munuaisen lantion syövät.
Amsterdam Criteria II (kaikki luetelmakohdat on täytettävä):
- Kolme tai useampia perheenjäseniä, joilla on HNPCC: hen liittyviä syöpiä, joista toinen on kahden muun ensimmäisen asteen sukulainen
- Kaksi peräkkäistä kärsivää sukupolvea
- Yksi tai useampi alle 50-vuotiaista diagnosoiduista HNPCC: hen liittyvistä syövistä
- Perheellinen adenomatoottinen polypoosi (FAP) on suljettu pois
Leikkaus
Profylaktinen kohdunpoisto ja salpingoooforektomia (kohdun, munanjohtimien ja munasarjojen poistaminen syövän kehittymisen estämiseksi) voidaan suorittaa ennen munasarjasyövän tai kohdun limakalvon syövän kehittymistä.
Lynch-oireyhtymän hoito
Leikkaus on edelleen HNPCC: n etulinjan hoito. Lynchin oireyhtymää sairastavia potilaita, joille kehittyy paksusuolen syöpä, voidaan hoitaa joko osittaisella kolektomialla tai kokonaiskolektomialla ileorektaalisella anastomoosilla. Kolorektaalisyövän lisääntyneen riskin vuoksi osittaisen kolektomian ja samanlaisen elämänlaadun jälkeen molempien leikkausten jälkeen kokonaiskolektomia voi olla edullinen hoito HNPCC: lle, erityisesti nuoremmilla potilailla.
5-fluorourasiilipohjaisten adjuvanttihoitojen hyödystä HNPCC: hen liittyvissä kolorektaalituumoreissa, etenkin vaiheissa I ja II, käydään jatkuvasti kiistoja.
- Anti-PD-1-vasta-ainehoito voi olla tehokasta.
Checkpoint-esto anti-PD-1-terapialla on nyt ensisijainen ensilinjan hoito pitkälle edenneelle Microsatellite-Instability – High kolorektaalisyövälle.
.
