Kalsitoniini on 32 aminohaposta koostuva peptidihormoni, jota tuottavat pääasiassa kilpirauhasen parafollikulaariset C-solut (joita kutsutaan myös C-soluiksi). Sen fysiologinen rooli ihmisillä on suhteellisen rajallinen verrattuna muihin kalsiumia sääteleviin hormoneihin, kuten lisäkilpirauhashormoniin (PTH) ja D-vitamiiniin. Kalsitoniini alentaa veren kalsiumpitoisuutta estämällä osteoklastien välittämää luun resorptiota ja edistämällä kalsiumin erittymistä munuaisten kautta.
Terveillä aikuisilla seerumin kalsitoniinipitoisuudet ovat yleensä hyvin alhaiset:
- Naiset: yleensä <5 pg/mL
- Miehet: yleensä <8–10 pg/mL
- Lapset ja vastasyntyneet: luonnostaan korkeammat kuin aikuisilla.
Kalsitoniinipitoisuuden jatkuva kohonnut taso on tärkeä biokemiallinen merkkiaine useille sairauksille, erityisesti medullaariselle kilpirauhassyövälle (MTC). Myös muut syövät voivat kuitenkin nostaa kalsitoniinipitoisuutta ektopisen hormonituotannon tai neuroendokriinisen erilaistumisen kautta.
Miten syövät nostavat kalcitoniinipitoisuutta
Kasvaimet nostavat kalcitoniinipitoisuutta kahden pääasiallisen mekanismin kautta.
1. Alkuperä kalcitoniinia tuottavista C-soluista
Jotkut kasvaimet syntyvät suoraan kilpirauhasen C-soluista, jotka normaalisti tuottavat kalsitoniinia.
Esimerkkejä ovat:
- Kilpirauhasen medullaarinen karsinooma
- C-solujen hyperplasia (premaligneja muutoksia).
Nämä kasvaimet tuottavat yleensä erittäin korkeita kalsitoniinipitoisuuksia.
2. Ektopinen kalsitoniinin tuotanto
Monet neuroendokriiniset kasvaimet saavat kyvyn ilmentää CALCA-geeniä, joka normaalisti koodaa kalsitoniinia kilpirauhasen C-soluissa. Nämä kasvaimet tuottavat kalsitoniinia huolimatta siitä, että ne syntyvät kilpirauhasen ulkopuolella.
Esimerkkejä ovat:
- Pienisoluinen keuhkosyöpä
- Keuhkokarsinoidikasvaimet
- Haiman neuroendokriiniset kasvaimet.
Kalsitoniinipitoisuudet ovat yleensä alhaisemmat kuin medullaarisessa kilpirauhassyövässä (MTC), mutta voivat toisinaan nousta erittäin korkeiksi.
Syövät, jotka nostavat kalsitoniinipitoisuutta
1. Medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC)
Medullaarinen kilpirauhassyöpä on merkittävästi kohonneen kalsitoniinipitoisuuden tärkein ja yleisin pahanlaatuinen syy. Sen osuus kaikista kilpirauhassyöpätapauksista on noin 2–5 %.
Toisin kuin papillaarinen tai follikulaarinen kilpirauhassyöpä, MTC kehittyy kilpirauhasen parafollikulaarisista C-soluista, jotka normaalisti tuottavat kalsitoniinia.
MTC kehittyy, kun C-solut käyvät läpi pahanlaatuisen muutoksen.
Tärkeimpiä syitä ovat:
- Sporadiset mutaatiot (noin 75 %)
- Perinnölliset RET-geenin mutaatiot (noin 25 %)
- Monielinperäinen endokriininen neoplasia tyyppi 2 (MEN2A)
- MEN2B
- Perinnöllinen medullaarinen kilpirauhassyöpä.
Koska jokainen pahanlaatuinen solu on peräisin kalsitoniinia tuottavasta C-solusta, kasvain jatkaa kalsitoniinin tuotantoa.
Kasvaimen koon kasvaessa kasvainsolujen määrä lisääntyy, mikä johtaa suurempaan kalsitoniinin eritykseen ja korkeampiin kalsitoniinipitoisuuksiin veressä.
Kalsitoniinipitoisuus korreloi erittäin hyvin kasvaimen kokonaismassan kanssa.
Lähes kaikissa kliinisesti merkittävissä medullaarisen kilpirauhassyövän (MTC) tapauksissa kalsitoniinipitoisuudet ovat korkeat. Tutkimukset osoittavat, että yli 95 %:lla potilaista kalsitoniinipitoisuudet ovat koholla jo ennen testien suorittamista, ja lähes kaikilla potilailla pitoisuudet ovat koholla stimulaatiotestin jälkeen. Pitkälle edenneessä vaiheessa noin 98–100 %:lla tapauksista kalsitoniinipitoisuudet ovat selvästi kohonneet. Suuren herkkyytensä vuoksi kalsitoniinia pidetään luotettavimpana kasvainmerkkiaineena MTC:n havaitsemisessa ja seurannassa.
Tyypilliset seerumin kalsitoniinipitoisuudet ovat:
| Taudin vaihe | Kalsitoniinipitoisuus |
| Varhainen vaihe | 20–100 pg/mL |
| Paikallinen kasvain | 100–500 pg/mL |
| Alueelliset imusolmukemetastaasit | 500–2 000 pg/mL |
| Pitkälle edennyt metastaattinen sairaus | 2 000–20 000+ pg/mL |
Joillakin potilailla kalsitoniinipitoisuudet ylittävät 50 000 pg/mL.
2. Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC)
Pienisoluinen keuhkosyöpä on erittäin aggressiivinen neuroendokriininen karsinooma, joka kehittyy yleensä tupakoitsijoilla.
Tämän syövän tärkeimpiä syitä ovat:
- tupakointi
- TP53-mutaatiot
- RB1-geenin menetys
- genominen epävakaus.
Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) syntyy keuhkojen neuroendokriinisistä soluista. Nämä pahanlaatuiset solut voivat aktivoida geenejä, jotka vastaavat peptidihormonien tuotannosta, mukaan lukien:
- kalsitoniini
- ACTH
- ADH
- gastriinia vapauttava peptidi.
Noin 10–30 prosentilla SCLC-potilaista kalsitoniinipitoisuus on kohonnut, ja vain harvoilla pitoisuus nousee huomattavasti.
Näillä potilailla yleisimmin raportoitu kalsitoniinipitoisuuden vaihteluväli on 20–300 pg/mL; toisinaan raportoidaan myös vaihteluväliä 500–2 000 pg/mL. Useita tuhansia pg/mL ylittävät pitoisuudet ovat harvinaisia.
3. Keuhkokarsinoidikasvaimet
Keuhkokarsinoidit ovat hyvin erilaistuneita neuroendokriinisiä kasvaimia, jotka syntyvät keuhkoputkien neuroendokriinisistä soluista. Ne luokitellaan tyypillisiin karsinoideihin ja epätyypillisiin karsinoideihin.
Keuhkokarsinoidikasvaimet syntyvät neuroendokriinisten solujen proliferaatiosta, jota ohjaavat hankitut geneettiset muutokset. Suurin osa kasvaimista esiintyy satunnaisesti, vaikka pieni osa liittyy perinnöllisiin oireyhtymiin, kuten MEN1:een.
Keuhkoputkien neuroendokriiniset solut voivat tuottaa peptidihormoneja. Jotkut kasvaimet aktivoivat kalsitoniinigeenin ilmentymistä ja erittävät kalsitoniinia.
Kalsitoniinin erittyminen on kuitenkin harvinaista. Julkaistujen tutkimusten mukaan vain 5–15 %:lla tapauksista kalsitoniinipitoisuudet ovat kohonneet.
Näillä potilailla kalsitoniinipitoisuus on yleensä 20–300 pg/mL, toisinaan 500–1 500 pg/mL. Harvinaisissa tapauksissa kalsitoniinipitoisuus ylittää 2 000 pg/mL.
4. Haiman neuroendokriiniset kasvaimet (PanNET)
Haiman neuroendokriiniset kasvaimet ovat peräisin haiman endokriinisistä soluista. Suurin osa näistä kasvaimista tuottaa hormoneja, kuten insuliinia, glukagonia, gastriinia tai vasoaktiivista suolistopeptidiä (VIP), ja jotkut tuottavat myös kalsitoniinia.
Nämä kasvaimet johtuvat solujen kasvureitteihin vaikuttavista hankituista mutaatioista. Osa kasvaimista esiintyy perinnöllisissä sairauksissa, kuten MEN1-oireyhtymässä.
Neuroendokriinisten kasvainten solut voivat ilmentää CALCA-geeniä poikkeavasti ja syntetisoida kalsitoniinia. Jotkut kasvaimet tuottavat useita peptidihormoneja samanaikaisesti.
Kalsitoniinin tuotanto on kuitenkin harvinaista: noin 5 % haiman neuroendokriinisistä kasvaimista tuottaa kliinisesti merkittävää määrää kalsitoniinia. Näissä tapauksissa kalsitoniinipitoisuus on yleensä 50–500 pg/mL. Jotkut etäpesäkkeitä muodostavat kasvaimet saavat kalsitoniinipitoisuuden nousemaan 1 000–5 000 pg/ml:aan.
5. Ruoansulatuskanavan neuroendokriiniset kasvaimet
Nämä kasvaimet syntyvät ruoansulatuskanavan eri osissa sijaitsevista neuroendokriinisistä soluista. Niitä esiintyy muun muassa mahassa, ohutsuolessa, umpisuolessa, paksusuolessa ja peräsuolessa.
1–5 %:ssa kaikista tapauksista ruoansulatuskanavan neuroendokriiniset kasvaimet voivat tuottaa kalsitoniinia. Kalsitoniinipitoisuus on yleensä 20–300 pg/ml, toisinaan yli 1 000 pg/ml.
6. Feokromosytooma
Feokromosytooma on neuroendokriininen kasvain, joka syntyy lisämunuaisen ytimen kromaffiinisoluista.
Nämä kasvaimet erittävät yleensä katekoliamiineja, mutta harvinaisissa tapauksissa jotkut kasvaimet tuottavat kalsitoniinia.
7. Muut syöpätyypit
Harvinaisissa tapauksissa kohonnutta kalsitoniinipitoisuutta on raportoitu potilailla, joilla on rintasyöpä, eturauhassyöpä, munuaissolusyöpä, munasarjasyöpä, kohdunkaulansyöpä tai kateenkorvan neuroendokriiniset kasvaimet.
Näissä tapauksissa kalsitoniinipitoisuus on yleensä 20–200 pg/ml.