Mutaatio auttaa koronavirusta välttämään vasta-aineita

Vaikka COVID-19-virus on suhteellisen hidas kehittyvä, joillakin viimeaikaisilla mutaatioilla on ollut merkittävä vaikutus. Useat näistä mutaatioista ovat olleet reseptoria sitovassa domeenissa viruksen piikkiproteiinissa – osassa, joka antaa viruksen sitoutua ihmissoluihin. Kansainvälinen tutkimusryhmä on tutkinut yhtä mutaatiosta ja todennut, että laboratoriotesteissä se antaa viruksen välttää osia immuunijärjestelmästä säilyttäen aikaisempien kantojen tarttuvuuden. Vaikka mutaatio on huolestuttavaa, ei ole mitään todisteita siitä, että mutaatio antaa viruksen välttää immuunijärjestelmän hallinnan kokonaan. Se tarkoittaa kuitenkin, että tulevissa hoidoissa on otettava huomioon lisääntyneet vastustuskyvyn mahdollisuudet.

Kansainvälinen tutkijaryhmä on luonnehtinut aminohappomuutoksen vaikutusta ja molekyylimekanismeja SARS-CoV-2-piikkiproteiinissa N439K. Tämän mutaation omaavat virukset ovat sekä yleisiä että nopeasti leviäviä ympäri maailmaa. Tutkimuksen vertaisarvioitu versio ilmestyy 28. tammikuuta lehdessä Solu.

Tutkijat havaitsivat, että tätä mutaatiota kantavat virukset ovat virulenssiltaan ja leviämiskyvyltään samanlaisia ​​villityypin viruksilla, mutta voivat sitoutua ihmisen angiotensiiniä konvertoivan entsyymi 2 (ACE2) -reseptorin voimakkaammin. Tärkeää on, että tutkijat osoittavat, että tämä mutaatio antaa vastustuskyvyn joidenkin yksilöiden seerumin vasta-aineille ja monille neutraloiville monoklonaalisille vasta-aineille, mukaan lukien sellainen, joka on osa Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkeviraston hätäkäyttöön hyväksymää hoitoa.

“Tämä tarkoittaa, että viruksella on monia tapoja muuttaa immunodominanttista domeenia immuniteetin välttämiseksi samalla kun kyky tartuttaa ja aiheuttaa sairauksia”, sanoo vanhempi kirjailija Gyorgy Snell, Vir Biotekniikan rakennebiologian johtaja. “Merkittävä havainto tästä artikkelista on piikin proteiinin immunodominantin reseptorin sitoutumismotiivissa (RBM) havaittu vaihtelu.”

Vaikka äskettäin syntynyt UK-muunnos B.1.1.7 ja Etelä-Afrikan muunnos B.1.351 ovat saaneet enemmän huomiota tähän mennessä, N439K-mutaatio on toiseksi yleisin reseptoria sitovassa domeenissa (RBD). N439K-mutaatio havaittiin ensimmäisen kerran Skotlannissa maaliskuussa 2020, ja sen jälkeen muissa Euroopan maissa on itsenäisesti syntynyt toinen suku (B.1.258), joka havaittiin tammikuuhun 2021 mennessä yli 30 maassa ympäri maailmaa.

Solututkimus raportoi myös N439K RBD: n röntgenkristallirakenteen. “Rakenteellinen analyysimme osoittaa, että tämä uusi mutaatio tuo lisää vuorovaikutusta viruksen ja ACE2-reseptorin välillä”, Snell sanoo. “Yksi aminohappomuutos (asparagiini lysiiniksi) mahdollistaa uuden kosketuspisteen muodostumisen ACE2-reseptorin kanssa mitatun sitoutumisen affiniteetin kaksinkertaisen kasvun mukaisesti. Siksi mutaatio parantaa sekä vuorovaikutusta virusreseptorin ACE2: n kanssa että välttää vasta-ainevälitteistä immuniteettia. “

Kun tutkijat totesivat, että N439K-mutaatio ei muuttanut viruksen replikaatiota, he tutkivat, salliiko se vasta-ainevälitteisen immuniteetin välttämisen analysoimalla yli 440 polyklonaalisen seeruminäytteen ja yli 140 monoklonaalisen vasta-aineen sitoutumisen toipuneista potilaista. He havaitsivat, että N439K vähensi merkittävästi sekä monoklonaalisten vasta-aineiden että seeruminäytteiden sitoutumista. Tärkeää on, että N439K-mutaatio antoi pseudovirusten vastustaa neutralointia monoklonaalisella vasta-aineella, jonka FDA on hyväksynyt hätäkäyttöön osana kahden vasta-aineen cocktailia. Yksi tapa kiertää tämä ongelma, tutkijoiden mukaan, voi olla vasta-aineiden käyttö, jotka kohdistuvat erittäin konservoituneisiin kohtiin RBD: ssä. “Virus kehittyy useilla rintamilla yrittäen välttää vasta-ainevasteita”, Snell sanoo.

Hän toteaa, että yksi haasteista SARS-CoV-2-varianttien tutkimisessa on rajoitettu sekvensointimäärä, jota tällä hetkellä tehdään: yli 90 miljoonaa COVID-19 -tapausta on kirjattu ja vain noin 350 000 virusvaihtoehtoa on sekvensoitu. “Se on vain 0,4% – vain jäävuoren kärki”, hän sanoo. “Tämä korostaa tarvetta laajaan seurantaan, yksityiskohtaiseen ymmärtämiseen mutaatioiden molekyylimekanismeista ja sellaisten terapioiden kehittämiseen, joilla on suuri este resistenssille nykyään kiertäviä ja tulevaisuudessa esiintyviä muunnoksia vastaan.”

###

Tämä tutkimus tehtiin yhteistyössä professoreiden Emma Thomsonin, David Robertsonin ja heidän tiiminsä kanssa Glasgow’n yliopiston virustutkimuskeskuksen MRC-yliopistossa useiden muiden tutkimusryhmien ja COG-UK-konsortion kanssa.