Sirppisolusairautta aiheuttavan geenin kiinnittäminen

Yhteenveto

• Tutkijat käsittelivät sirppisolusairautta hiirissä muokkaamalla suoraan tämän taudin aiheuttavan viallisen hemoglobiinigeenin.
• Nämä havainnot voivat johtaa kertakäyttöiseen sirppisolusairauteen, jolla on vähemmän sivuvaikutuksia kuin muilla kehitteillä olevilla hoitomenetelmillä.

Sirppisolutauti (SCD) on geneettinen häiriö, joka johtuu ihmisen HBB-geenin molempien kopioiden mutaatiosta. Tämä geeni koodaa hemoglobiinin komponenttia, joka on happea kuljettava proteiini punasoluissa. Mutaatio saa hemoglobiinimolekyylit tarttumaan toisiinsa ja luomaan sirppimaisia ​​punasoluja. Tämä prosessi voi johtaa verisolujen repeytymiseen, anemiaan, toistuvaan kipuun, immuunipuutokseen, elinvaurioihin ja varhaiseen kuolemaan. Luuydinsiirrot voivat parantaa SCD: tä, mutta sopivia luovuttajia on vaikea löytää. Elinsiirtomenettelyyn liittyy myös vaarallisten sivuvaikutusten riski.

Useita uusia sirppisolusairauksien hoitomenetelmiä kehitetään parhaillaan. Näihin menetelmiin kuuluu potilaan omien luuydinsolujen geenien muokkaus normaalitoimivan hemoglobiinin tuottamiseksi. Nämä hoitomenetelmät välttävät luuydinsiirtoihin liittyvät riskit. Mutta näillä menetelmillä on myös omat riskinsä, koska niihin sisältyy uuden DNA: n käyttöönotto ja olemassa olevien DNA-säikeiden pilkkominen.

Tutkijaryhmä, jota johti tohtori David Liu Broad-instituutista ja tohtori Mitchell Weiss ja tri Jonathan Yen Yhdysvaltain St. Jude -sairaalasta, kehitti menetelmän, jolla vältetään joitain muiden geenin muokkausmenetelmien riskejä. Tässä menetelmässä käytetään molekyylitekniikkaa, jota kutsutaan emäsmuokkaukseksi, joka muuttaa yhden genomin kirjaimen leikkaamatta mitään DNA: ta.

Sirppisolutaudissa T korvaa A: n HBB-geenin avainkohdassa. Vaikka perusmuokkaus ei pysty kääntämään tätä muutosta, se voi muuntaa T: n C: ksi. Tämä toiminta tuottaa luonnossa esiintyvän, ei-patogeenisen hemoglobiinimuunnoksen nimeltä Hb-Makassar. Tutkijat suunnittelivat molekyylityökalun, jota kutsutaan adeniiniemäksen editoriksi, joka tunnistaa geenin mutatoidun osan ja muuntaa T: n C: ksi.

Tutkijat käyttivät adeniinipohjan muokkainta ihmisen SCD-potilaiden veren muodostaviin kantasoluihin. Jopa 80% soluista sirppisoluhemoglobiinigeeni muutettiin Makassar-variantiksi. Testausta varten ryhmä siirsi muokatut ihmissolut SCD-hiirimalliin. 16. viikolla elinsiirron jälkeen 68% luovuttajaperäisistä kantasoluista oli HBB-geenejä muokattu Hb-Makassariin. Näistä kantasoluista peräisin olevilla punasoluilla oli merkittävästi vähentynyt sirppipitoisuus.

Koska ihmisen punasolut eivät voi selviytyä hiirissä tarpeeksi kauan kattavaan testaukseen, ryhmä otti seuraavaksi kantasolut hiiren SCD-mallista, muokkasi ne ja siirsi muokatut solut toiseen hiiriryhmään. 16 viikon kuluttua Makassar-variantti muodosti lähes 80% hemoglobiinista vastaanottajahiirissä. Vertailuhiirillä, jotka saivat muokkaamattomia soluja, oli tyypillisiä SCD-oireita: anemia, epänormaali verisolujen määrä, sirppimäiset punasolut ja laajentunut perna. Hiirillä, joille oli annettu muokatut kantasolut, oli huomattavasti parantuneita oireita.

Tutkijat ottivat luuytimen hiiriltä, ​​jotka olivat saaneet muokatut kantasolut, ja siirtivät sen uuteen hiiriin. Uusilla vastaanottajilla oli terve verisolujen määrä, mikä vahvisti geenin muokkauksen kestävyyden. Tutkijat totesivat lisäksi, että vähintään 20% SCD-geenikopioiden muokkaaminen riitti terveiden veriarvojen ylläpitämiseen. He eivät havainneet mitään sivuvaikutuksia hiirissä geenin muokkausprosessista.

“Lähestymistapa tarjoaa lupauksen sirppisolutaudin kertaluonteisen hoidon tai ehkä jopa kertaluonteisen hoidon perustaksi”, Liu sanoo.

Tiimi työskentelee nyt konseptin kehittämiseksi edelleen tavoitteenaan tavoittaa potilaat.