ATE: sta 5dk3
|
|
| Monoklonaalinen vasta-aine | |
|---|---|
| Tyyppi | Koko vasta-aine |
| Lähde | Humanisoitu (hiirestä) |
| Kohde | PD-1 |
| Kliiniset tiedot | |
| Kauppanimet | Keytruda |
| Muut nimet | MK-3475, lambrolitsumabi |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a614048 |
| Lisenssitiedot |
|
| Raskaus kategoria |
|
| Reitit hallinto |
Laskimoon |
| Huumeiden luokka | Antineoplastiset aineet |
| ATC-koodi |
|
| Oikeudellinen asema | |
| Oikeudellinen asema |
|
| Tunnisteet | |
| CAS-numero |
|
| Huumeiden pankki |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| CHEMBL |
|
| ECHA: n tietokortti | 100.234.370 
|
| Kemialliset ja fysikaaliset tiedot | |
| Kaava | C6534H10004N1716O2036S46 |
| Moolimassa | 146648.64 g · mol−1 |
Pembrolitsumabi, jota myydään tuotenimellä Keytruda, on humanisoitu vasta-aine, jota käytetään syövän immunoterapiassa. Tätä vasta-ainetta voidaan käyttää melanooman, keuhkosyövän, pään ja kaulan syövän, Hodgkin-lymfooman ja mahasyövän hoitoon. Tämä vasta-aine annetaan hitaana injektiona laskimoon.
Pembrolitsumabin yleisiä haittavaikutuksia ovat väsymys, tuki- ja liikuntaelinten kipu, ruokahalun heikkeneminen, ihon kutina (kutina), ripuli, pahoinvointi, ihottuma, kuume (kuume), yskä, hengitysvaikeudet (hengenahdistus), ummetus, kipu ja vatsakipu. Pembrolitsumabi on IgG4-isotyyppivasta-aine, joka estää syöpäsolujen suojamekanismin ja antaa siten immuunijärjestelmälle tuhota ne. Pembrolitsumabi kohdistaa ohjelmoidun solukuoleman proteiini 1 (PD-1) -reseptorin lymfosyytteihin. Se toimii kohdistamalla kehon immuunisoluista ja joistakin syöpäsoluista löydettyjen proteiinien solupolku, joka tunnetaan nimellä PD-1 / PD-L1.
Pembrolitsumabi hyväksyttiin lääketieteelliseen käyttöön Yhdysvalloissa vuonna 2014. Vuonna 2017 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi sen kaikille leikkaamattomille tai metastaattisille kiinteille tuumoreille, joilla oli tiettyjä geneettisiä poikkeavuuksia (epäsuhta korjausvajaus tai mikrosatelliittien epävakaus). Pembrolitsumabi on Maailman terveysjärjestön tärkeimpien lääkkeiden luettelossa.
Lääketieteellinen käyttö
Vuodesta 2019 lähtien pembrolitsumabia käytetään laskimonsisäisenä infuusiona hoitamattoman tai metastaattisen melanooman, metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoitoon tietyissä tilanteissa, metastasoituneen virtsarakon syövän ensisijaisena hoitona potilailla, jotka eivät voi saada sisplatiini- perustuu kemoterapiaan ja joilla on korkea PD-L1-taso toisen linjan hoitona pään ja kaulan okasolusyöpään (HNSCC) platinapohjaisen kemoterapian jälkeen aikuisten ja lasten potilaille, joilla on tulenkestävä klassinen Hodgkinin lymfooma (cHL) ja toistuva paikallisesti edennyt tai metastaattinen ruokatorven levyepiteelikarsinooma.
NSCLC: n tapauksessa pembrolitsumabi on ensilinjan hoito, jos syöpä yliekspressoi PD-L1: tä, PD-1-reseptoriligandia eikä syöpällä ole mutaatioita EGFR: ssä tai ALK: ssa; jos kemoterapiaa on jo annettu, pembrolitsumabia voidaan käyttää toisen linjan hoitona, mutta jos syövällä on EGFR- tai ALK-mutaatioita, ensin tulisi käyttää näihin mutaatioihin kohdistuvia aineita. PD-L1-ilmentymisen arviointi on suoritettava validoidulla ja hyväksytyllä kumppanidiagnostiikalla.
Vuonna 2017 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi pembrolitsumabin kaikille leikkaamattomille tai metastaattisille kiinteille tuumoreille, joilla on tiettyjä geneettisiä poikkeavuuksia (epäsuhta korjausvajaus tai mikrosatelliitin epävakaus). Tämä oli ensimmäinen kerta, kun FDA hyväksyi syöpälääkkeen, joka perustui kasvaingenetiikkaan eikä kudostyyppiin tai kasvainpaikkaan; siksi pembrolitsumabi on niin kutsuttu kudos-agnostinen lääke.
Euroopan unionissa pembrolitsumabi on tarkoitettu:
- pitkälle edenneen (leikkaamattoman tai metastaattisen) melanooman hoito aikuisilla monoterapiana.
- adjuvanttihoito aikuisille, joilla on vaiheen III melanooma ja imusolmukkeet ja joille on tehty täydellinen resektio monoterapiana.
- metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) ensilinjan hoito aikuisilla, joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1: tä ≥ 50%: n kasvainosuuspistemäärällä (TPS) ilman EGFR- tai ALK-positiivisia tuumorimutaatioita, monoterapiana.
- metastasoituneen, ei-lantion NSCLC: n ensilinjan hoito aikuisilla, joiden kasvaimissa ei ole EGFR- tai ALK-positiivisia mutaatioita, yhdessä pemetreksedin ja platinan kemoterapian kanssa.
- metastasoituneen plakan NSCLC: n ensilinjan hoito aikuisilla yhdessä karboplatiinin ja joko paklitakselin tai nab-paklitakselin kanssa.
- paikallisesti edenneen tai metastaattisen NSCLC: n hoito aikuisilla, joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1: tä ≥ 1% TPS: llä ja jotka ovat saaneet vähintään yhden aikaisemman kemoterapiaohjelman. Myös ihmisten, joilla on EGFR- tai ALK-positiivisia kasvumutaatioita, olisi pitänyt saada kohdennettua hoitoa ennen Keytrudan saamista yksin.
- sellaisten aikuisten hoito, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä klassinen Hodgkin-lymfooma (cHL) ja joiden autologinen kantasolusiirto (ASCT) ja brentuksimabivedotiini (BV) ovat epäonnistuneet tai jotka eivät ole elinsiirtokelpoisia ja joiden BV on epäonnistunut monoterapiana.
- paikallisesti edenneen tai metastaattisen uroteelisyövän hoito aikuisilla, jotka ovat aiemmin saaneet platinaa sisältävää kemoterapiaa monoterapiana.
- paikallisesti edenneen tai metastaattisen uroteliaalisen karsinooman hoito aikuisilla, jotka eivät ole kelpoisia sisplatiinia sisältävään kemoterapiaan ja joiden kasvaimet ilmentävät PD L1: tä yhdistelmänä positiivisena pisteytyksenä (CPS) ≥ 10 monoterapiana.
- metastasoituneen tai leikkaamattoman uusiutuvan pään ja kaulan okasolusyöpä (HNSCC) ensilinjan hoidossa aikuisilla, joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1: tä CPS: llä ≥ 1 monoterapiana tai yhdistelmänä platinan ja 5-fluorourasiilin (5-FU) kemoterapian kanssa.
- toistuvan tai metastaattisen HNSCC: n hoito aikuisilla, joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1: tä ≥ 50% TPS: llä ja etenevät platinaa sisältävän kemoterapian aikana tai sen jälkeen monoterapiana.
- pitkälle edenneen munuaissolukarsinooman (RCC) ensilinjan hoito aikuisilla yhdessä axitinibin kanssa.
Kesäkuussa 2020 FDA hyväksyi uuden käyttöaiheen pembrolitsumabille ensisijaisena hoitona ihmisille, joilla on leikkaamaton tai metastaattinen mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H) tai epätasaisen korjauksen puutteellinen (dMMR) paksusuolen syöpä. Hyväksyntä merkitsee ensimmäistä immunoterapiaa, joka on hyväksytty tälle väestölle Yhdysvalloissa ensilinjan hoitona ja jota annetaan ihmisille ilman kemoterapiaa.
Maaliskuussa 2021 FDA hyväksyi pembrolitsumabin yhdistelmänä platina- ja fluoripyrimidiinipohjaisen kemoterapian metastaattisen tai paikallisesti edenneen ruokatorven tai gastroesofageaalisen (GEJ) (kasvaimet, joiden epitsentri on 1 – 5 senttimetriä gastroesofageaalisen liitoksen yläpuolella) karsinooman hoitoon ihmisillä, jotka eivät ole ehdokkaita kirurginen resektio tai lopullinen kemoradiaatio.
Vasta-aiheet
Jos henkilö ottaa kortikosteroideja tai immunosuppressantteja, nämä lääkkeet tulee lopettaa ennen pembrolitsumabin aloittamista, koska ne voivat häiritä pembrolitsumabia; niitä voidaan käyttää sen jälkeen, kun pembrolitsumabi on alkanut käsitellä immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää ehkäisyä pembrolitsumabihoidon aikana; sitä ei tule antaa raskaana oleville naisille, koska eläintutkimukset ovat osoittaneet, että se voi vähentää sikiön sietokykyä ja lisätä keskenmenon riskiä. Ei tiedetä, onko pembrolitsumabia äidinmaidossa.
Vuodesta 2017 lähtien lääkettä ei ollut testattu ihmisillä, joilla oli aktiivisia infektioita (mukaan lukien HIV, hepatiitti B tai hepatiitti C infektio), munuais- tai maksasairaus, aktiiviset keskushermostometastaasit, aktiivinen systeeminen autoimmuunisairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, aikaisempi keuhkokuume ja ihmiset, joilla on ollut vaikea reaktio toiseen monoklonaaliseen vasta-aineeseen.
Haittavaikutukset
Ihmisillä on ollut vakavia infuusioon liittyviä reaktioita pembrolitsumabiin. On myös ollut vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, mukaan lukien keuhkotulehdus (mukaan lukien kuolemaan johtaneet tapaukset) ja hormonaalisten elinten tulehdus, jotka aiheuttivat aivolisäkkeen, kilpirauhasen tulehduksen (aiheuttaen sekä kilpirauhasen vajaatoimintaa että kilpirauhasen liikatoimintaa eri ihmisillä) ja haimatulehduksen 1 diabetes ja diabeettinen ketoasidoosi; joidenkin ihmisten on jouduttu tulemaan elinikäiseen hormonihoitoon (esim. insuliinihoito tai kilpirauhashormonit). Ihmisillä on myös ollut paksusuolen tulehdus, maksatulehdus, munuaistulehdus lääkkeen takia.
Yleisiä haittavaikutuksia ovat olleet väsymys (24%), ihottuma (19%), kutina (kutina) (17%), ripuli (12%), pahoinvointi (11%) ja nivelkipu (nivelkipu) (10%).
Muita haittavaikutuksia, joita esiintyy 1-10% pembrolitsumabihoitoa saaneista ihmisistä, ovat anemia, ruokahalun heikkeneminen, päänsärky, huimaus, makuaistin vääristyminen, kuiva silmä, korkea verenpaine, vatsakipu, ummetus, suun kuivuminen, vaikea iho reaktiot, vitiligo, erilaiset aknet, kuiva iho, ekseema, lihaskipu, raajakipu, niveltulehdus, heikkous, turvotus, kuume, vilunväristykset, myasthenia gravis ja flunssankaltaiset oireet.
Vaikutusmekanismi
Pembrolitsumabi on terapeuttinen vasta-aine, joka sitoutuu lymfosyytteihin ja estää PD-1: n. Tämä reseptori on yleensä vastuussa estämään immuunijärjestelmää hyökkäämästä kehon omiin kudoksiin; se on niin kutsuttu immuunitarkastuspiste. Normaalisti aktivoitujen T-solujen PD-1-reseptori sitoutuu muiden solujen PD-L1- tai PD-L2-ligandeihin, deaktivoiden mahdollisen T-soluvälitteisen immuunivasteen kehon normaaleja soluja vastaan. Monet syövät tuottavat proteiineja, kuten PD-L1, jotka sitoutuvat PD-1: een, sulkien siten kehon kyvyn tappaa syöpä yksin. PD-1: n estäminen lymfosyyteissä estää sen sitoutumista ligandeihin, jotka deaktivoivat immuunivasteen, jolloin immuunijärjestelmä voi kohdistaa ja tuhota syöpäsolut; tämä sama mekanismi antaa myös immuunijärjestelmälle mahdollisuuden hyökätä itse kehoon, ja tarkistuspisteen estäjillä, kuten pembrolitsumabilla, on immuunihäiriöiden sivuvaikutuksia.
Kasvaimet, joilla on mutaatioita, jotka aiheuttavat heikentynyttä DNA: n epätasapainokorjausta, mikä johtaa usein mikrosatelliitin epävakauteen, tuottavat yleensä monia mutatoituneita proteiineja, jotka voisivat toimia tuumorin antigeeneinä; pembrolitsumabi näyttää helpottavan tällaisen kasvaimen puhdistumista immuunijärjestelmän kautta estämällä itsetarkistusjärjestelmää estämästä puhdistumaa.
Farmakologia
Koska pembrolitsumabi poistuu verenkierrosta epäspesifisen katabolian kautta, lääkeaineiden metabolisia yhteisvaikutuksia ei odoteta eikä eliminaatioreittejä ole tehty. Systeeminen puhdistuma [rate] on noin 0,2 l / päivä ja terminaalinen puoliintumisaika on noin 25 päivää.
Kemia ja valmistus
Pembrolitsumabi on immunoglobuliini G4, jolla on vaihteleva alue ihmisen PD-1-reseptoria, humanisoitua monoklonaalista hiirtä vastaan. [228-L-proline(H10-S>P)]γ4-raskasketjun (134-218 ‘) disulfidi ja humanisoitu hiiren monoklonaalinen κ-kevytketjun dimeeri (226-226: 229 – 229) -bisdisulfidi.
Sitä valmistetaan rekombinanttisesti kiinanhamsterin munasarjasoluissa (CHO).
Pembrolitsumabin hinta oli 150000 dollaria vuodessa, kun se käynnistettiin (loppuvuosi 2014).
.