Kuka on Alfred L.Goldberg?

Alfred “Fred” GoldbergPh.D. (s. 1942) on amerikkalainen solubiologi-biokemisti ja Harvardin yliopiston professori. Hänen tärkeimmät löytönsä ovat koskeneet proteiinien hajoamisen mekanismeja ja fysiologista merkitystä soluissa. Laaja vaikutus on ollut hänen laboratorionsa osoittamassa, että kaikki solut sisältävät reitin väärin taittuneiden proteiinien selektiiviseksi eliminoimiseksi, hänen löytöistään proteasomien roolista tässä prosessissa ja entsyymijärjestelmistä, jotka katalysoivat proteiinien hajoamista bakteereissa, hänen selvittämällä lihasten atrofian mekanismeja ja proteaasomien rooli antigeenien esittämisessä immuunijärjestelmälle, ja proteaasooman estäjien käyttöönottoa käytetään nyt laajalti tutkimusvälineinä ja verisyövien hoidossa.

Alfred Goldbergin tutkijanura

1960-luvulla, kun Goldberg aloitti tutkijanuransa, proteiinien hajoaminen ei ollut erityisen kiinnostavaa. Kuitenkin jatko-opiskelijana Goldberg osoitti, että lihasmassan menetys denervaation tai paaston aikana tapahtui pääasiassa proteiinin hajoamisen kiihtymisen kautta. Apuprofessorina hän päätti keskittyä tähän laiminlyötyyn alueeseen, ja hänen varhaiset tutkimukset E. colissa ja retikulosyyteissä osoittivat ensin, että solut hajottavat nopeasti väärin taittuneet proteiinit mutaatioiden ja proteiinisynteesivirheiden kautta. Näissä tutkimuksissa määriteltiin ensimmäistä kertaa monet solunsisäisen proteiinin hajoamisen keskeiset piirteet, erityisesti sen rooli proteiinin laadunvalvonnassa aggregaatioalttiiden proteiinien eliminoinnissa ja sen metabolisen energian (ATP) tarve.

Tuolloin lysosomin uskottiin olevan ainoa proteiinien hajoamispaikka soluissa. Hänen laboratorionsa osoitti kuitenkin vuonna 1977, että väärin taittuneiden proteiinien nopea hajoaminen retikulosyyteissä katalysoi ei-lysosomaalinen, ATP-riippuvainen järjestelmä, jota nyt kutsutaan ubikitiiniproteasomijärjestelmäksi. Hershkon, Ciechanoverin ja Irwin Rosen siementutkimukset näistä valmisteista paljastivat ubikvitinaation merkityksen tällaisten proteiinien merkitsemisessä hajoamista varten. Samanaikaisesti Goldberg ja työtoverit havaitsivat, että proteiinien hajoaminen bakteereissa, joista puuttuu ubikvitiini, ja mitokondrioissa liittyy uudentyyppisiin entsyymeihin, ATP-hydrolysoiviin proteaasikomplekseihin (proteaasi Lon / La, ClpAP, HslUV). He jatkoivat kuvaamaan uusia mekanismejaan ja induktionsa stressitiloissa
Vuonna 1987 hänen laboratorionsa ja Rechsteiner kuvasivat paljon suuremman ATP-riippuvaisen proteolyyttisen kompleksin, joka hajottaa ubikitiinoituneita proteiineja retikulosyyteissä. Hän nimesi sen 26S-proteasomiksi erottaakseen sen pienemmästä hiukkasesta, jonka hän nimitti 20S-proteasomiksi, ja jonka he myöhemmin osoittivat käsittävän 26S-kompleksin proteolyyttisen aktiivisuuden. Heidän myöhemmissä tutkimuksissaan määritettiin monet proteasomin uudet biokemialliset ominaisuudet, erityisesti sen ATP-riippuvainen mekanismi, peptidituotteet ja solutoiminnot. Heidän viimeaikainen tutkimus on osoittanut, että solujen hajoamisnopeuksia kontrolloidaan osittain säätämällä 26S-proteasomiaktiivisuutta, mukaan lukien proteiinikinaasit.

Suurimpia tieteellisiä ja lääketieteellisiä vaikutuksia oli hänen laboratorionsa kehittämässä proteasomin estäjiä, jotka estävät hajoamisen soluissa. Yhteistyössä hänen perustamansa pienen biotekniikkayrityksen (Myogenics / Proscript) kanssa, he esittivät vuonna 1994 inhibiittorin MG132: n, jota on käytetty monissa tuhansissa julkaisuissa ja joka on mahdollistanut merkittävän edistyksen proteiinien hajoamisen merkityksessä. Esittämällä nämä estäjät he osoittivat, että proteasomi on tärkein proteiinien hajoamispaikka normaaleissa soluissa, on kriittinen tulehdusreaktioiden aktivaatiossa ja on lähde useimmille MHC-luokan 1 pintamolekyyleissä oleville antigeenipeptideille, mikä on kriittinen immuunijärjestelmässä suoja viruksia ja syöpää vastaan. Hänen pitkä yhteistyönsä Ken Rockin kanssa selvitti edelleen tätä prosessia, tunnisti proteasomien ainutlaatuiset ominaisuudet immuunikudoksissa ja määritteli solupeptidaasien (erityisesti ERAP1) roolit proteasomituotteiden jatkokäsittelyssä, jotta ne sopivat MHC-luokan 1 molekyyleihin. Mikä tärkeintä, Goldbergin ponnistelut alkoivat kehittää proteasomin estäjää Bortezomib / Velcade, jota käytetään maailmanlaajuisesti yleisen hematologisen syövän, multippelimyelooman hoidossa. Yli 600 000 potilasta on nyt hoidettu proteasomin estäjillä, jotka ovat pidentäneet elinikää ja parantaneet elämänlaatua.

Toinen alue, jolla Goldbergin laboratorio on vaikuttanut merkittävästi, koskee lihasten surkastumisen solumekanismeja. Hänen laboratorionsa tunnisti ensin tekijät, jotka tukahduttavat lihasproteiinien hajoamisen (esim. Insuliini) tai parantavat sitä (esim. Käyttö, syövän kakeksia), ja myöhemmin osoitti, että erityyppisiä lihasten hukkaantumista tapahtuu yhteisen atrofiaan liittyvien geenien (atrogeenien) transkriptiolla. ). He tunnistivat myös kriittisen transkriptiotekijän, joka laukaisee tämän atrofiaohjelman (FoxO3), ja selvittivät mekanismit, jotka purkavat lihasten supistuskoneen atrofian aikana.

Koulutus ja ura tohtori Alfred Goldberg

Goldberg syntyi vuonna 1942 Providence, RI: ssä ja valmistui Harvard Collegesta vuonna 1963 Magna Cum Laude biokemian tieteistä (missä hän teki kunniajututkimuksensa James Watsonin laboratoriossa). Sitten hän vietti vuoden Churchill-tutkijana Cambridgen yliopistossa, jossa hän opiskeli fysiologiaa, ennen kuin hänestä tuli lääketieteen opiskelija Harvardissa. Kahden vuoden kuluttua hän siirtyi Harvardin tutkijakouluun ja sai vuonna 1968 fysiologian tohtorin tutkinnon HM Goodmanin laboratoriossa. Sitten hän liittyi Harvardin lääketieteellisen koulun tiedekuntaan ja nousi fysiologian professoriksi vuonna 1977 ja vuodesta 1993 solubiologian professoriksi. Hänellä oli myös vierailevia professoreita Kalifornian yliopistossa (Berkeley) (1976), Institut Pasteurissa (Pariisi) (1995) ja Cambridgen yliopistossa (St. Johns College) (2012).

Ammatilliset arvosanoin tohtori Alfred Goldberg

• Amerikan taiteiden ja tiedeakatemian jäsen (2005)
• Kansallisen lääketieteellisen akatemian jäsen (2009)
• Kansallisen tiedeakatemian jäsen (2015)
• American Physiological Societyn jäsen (2015)
• Kunniajäsen DSc. Tutkinto Watsonin biologian korkeakoulu (Cold Spring Harbour Laboratory) (2009)
• Kunniajäsen DSc. Maastrichtin yliopiston tutkinto (Alankomaat) (2011)
• Kunniajäsen DSc. Barcelonan tutkinto-yliopisto (Espanja) (2014)
• Novartis-Drew’n yliopistopalkinto biokemiassa (T. Maniatiksen ja A.Varshavskyn kanssa) (1998)
• Knobil-palkinto lääketieteellisestä tutkimuksesta (Univ Texas School of Medicine, 2007)
• Gabbay-palkinto biotekniikasta ja lääketieteestä (Brandeis University, 2008)
• Warren Alpert -palkinto, Harvardin lääketieteellinen koulu (J. Adamsin, K. Andersonin, P. Richardsonin kanssa) (2012)
• Ernest Beutlerin perustutkimuspalkinto, American Society of Hematology (2015)
• Passano-palkinto lääketieteellisestä tutkimuksesta (Johns Hopkins University, 2021)
• Symposium, jossa kunnioitetaan tohtori Goldbergin ”Uraauurtavia panoksia lihasten aineenvaihduntaan”, Cachexia Society (Chicago, 2004)
• Symposium aiheesta ”Protein Modification and Degradation”, kunnioitetaan Dr. Goldbergin 65. syntymäpäivää, Kiinan lääketieteen akatemia (Peking, 2007)

Perhe

Vuodesta 1970 prof. Goldberg on ollut naimisissa lääkäri (hematologi) tri Joan Helpern Goldbergin kanssa. Heillä on kaksi lasta, tunnettu jazzpianisti Aaron Goldberg ja ohjelmistoinsinööri Julie B.Goldberg.

Alfred Goldbergin vaikuttavat julkaisut

1. Etlinger JD, Goldberg AL. Liukoinen ATP-riippuvainen proteolyyttinen järjestelmä, joka on vastuussa epänormaalien proteiinien hajoamisesta retikulosyyteissä. Proc Natl Acad Sci, USA A. 1977, tammikuu; 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
2. Chung CH, Goldberg AL. Escherichia colissa olevan lon (capR) -geenin tuote on ATP-riippuvainen proteaasi, proteaasi La. Proc Natl Acad Sci, US A. 1981, elokuu; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
3. Tanaka K, Waxman L ja Goldberg AL. ATP: llä on kaksi erillistä roolia proteiinien hajoamisessa retikulosyyteissä, yksi vaatii ja toinen on riippumaton ubikitiinistä. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
4. Goff SA ja Goldberg AL. Epänormaalien proteiinien tuotanto E. colissa stimuloi lon- ja muiden lämpöshokkigeenien transkriptiota. Cell 1985; 41: 587 – 595. PubMed PMID: 3886165.
5. Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Kahden suuren molekyylipainon omaavan proteaasin osoittaminen kanin retikulosyyteissä, joista yksi hajottaa ubikitiinikonjugaatteja. J. Biol. Chem. 1987 helmikuu 25; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
6. Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli sisältää liukoisen ATP-riippuvaisen proteaasin (Ti), joka eroaa proteaasista La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987 elokuu; 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
7. Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Gamma-interferoni ja MHC-geenien ilmentyminen säätelevät peptidien hydrolyysiä proteasomeilla. Luonto. 1993 16. syyskuuta; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
8. Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R et ai … Goldberg AL. Proteasomin estäjät estävät useimpien soluproteiinien hajoamisen ja MHC-luokan I molekyylien sisältämien peptidien muodostumisen. Solu. 1994 9. syyskuuta; 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
9. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL ja Maniatis T. Ubikvitiini-proteasomireitti tarvitaan NFkB1-esiasteproteiinin prosessointiin ja NF-kB: n aktivaatioon. Cell 1994; 78: 773-785.
10. Goldberg AL, Gaczynska M, Grant E, Michalek M, Rock KL. Proteasomin toiminnot antigeeniesityksessä. Kylmäkevät Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
11. Rock KL, Goldberg AL. Soluproteiinien hajoaminen ja MHC-luokan I esittämien peptidien muodostuminen. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739 – 79
12. Goldberg AL. Proteasomin estäjien kehittäminen tutkimusvälineinä ja syöpälääkkeinä. J Cell Biol. 2012 marraskuu 12; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
13. Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. 20S- ja 26S-proteasomien rakenne ja toiminnot. Annu Rev Biochem. 1996; 65: 801 – 47. PubMed PMID: 8811196.
14. Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et ai. Proteasomaalisten ATPaasien karboksyyliterminaalien telakointi 20S-proteasomin alfarenkaassa avaa portin substraatin sisäänpääsylle. Mol Cell. 2007 7. syyskuuta; 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
15. Smith DM, Fraga H, Reis C, Kafri G, Goldberg AL. ATP sitoutuu proteasomaalisiin ATPaaseihin pareittain, joilla on erilliset toiminnalliset vaikutukset, mikä tarkoittaa järjestettyä reaktiosykliä. Solu. 2011 helmikuu 18; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
16. Mitch WE, Goldberg AL. Lihasten hukkaamisen mekanismit. Ubiquitin-proteasomireitin rooli. N Engl J Med. 1996 19. joulukuuta; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
17. Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V et ai. Useat luustolihasten atrofiatyypit sisältävät yhteisen muutosohjelman geeniekspressiossa. FASEB J. 2004 tammikuu; 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
18. Sandri M, Sandri C, Gilbert A, Skurk C, Calabria E, et ai. Foxon transkriptiotekijät indusoivat atrofiaan liittyvän ubikitiiniligaasin atrogiini-1: n ja aiheuttavat luurankolihasten atrofiaa. Solu. 2004 30. huhtikuuta; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
19. Cohen S, Nathan JA, Goldberg AL. Lihasten tuhoutuminen taudissa: molekyylimekanismit ja lupaavat hoidot. Nat Rev Drug Discov. 2015 tammikuu; 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
20. Lokireddy, S, Kukushkin, NV ja Goldberg, AL. cAMP: n aiheuttama 26S-proteasomin fosforylaatio parantaa sen toimintaa ja väärin taittuneiden proteiinien hajoamista. Proc Natl Acad Sci USA. 2015 29. joulukuuta; 112 (52): E 716-85. Doi 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
21. VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. 26S-proteasomit aktivoituvat nopeasti erilaisilla hormoneilla ja fysiologisilla tiloilla, jotka nostavat cAMP: tä ja aiheuttavat Rpn6-fosforylaation. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
22. VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP PKG: n kautta aktivoi 26S-proteasomit ja lisää proteiinien hajoamista, mukaan lukien ne, jotka aiheuttavat neurodegeneratiivisia sairauksia. Proc Natl Acad Sci US A.2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.