PD-1- ja PD-L1-estäjät

Mitä ovat PD-1-estäjät ja PD-L1-estäjät?

PD-1-estäjät ja PD-L1-estäjät ovat ryhmä tarkistuspisteen estäjiä syöpälääkkeitä, jotka estävät solujen pinnalla olevien PD-1- ja PDL1-immuunitarkastusproteiinien aktiivisuuden. Immuunin tarkistuspisteen estäjät ovat nousemassa etulinjan hoitona useille syöpätyypeille.

PD-1- ja PD-L1-estäjät estävät ohjelmoidun kuolemaligandin 1 (PD-L1) yhteyttä sen reseptoriin, ohjelmoituun solukuoleman proteiiniin 1 (PD-1). Näiden solupintaproteiinien vuorovaikutus liittyy immuunijärjestelmän tukahduttamiseen, ja se tapahtuu infektion jälkeen rajoittamaan sivullisten isäntäsolujen tappamista ja estämään autoimmuunisairaus. Tämä immuunijärjestelmän tarkistuspiste on aktiivinen myös raskauden aikana kudosallograftien seurauksena ja erityyppisissä syöpätapauksissa.

Historia

PD-1: n ja PD-L1: n estämisen käsite syövän hoidossa julkaistiin ensimmäisen kerran vuonna 2001. Lääkeyritykset alkoivat yrittää kehittää lääkkeitä näiden molekyylien estämiseksi, ja ensimmäinen kliininen tutkimus aloitettiin vuonna 2006, jossa arvioitiin nivolumabia. Vuodesta 2017 lähtien on suoritettu yli 500 kliinistä tutkimusta, joihin osallistui PD-1- ja PD-L1-estäjiä, yli 20000 potilaalla. Vuoden 2017 loppuun mennessä PD-1 / PD-L1-estäjät oli hyväksytty yhdeksän syöpämuodon hoitoon.

Syöpäimmunoterapia

Syöpäsairaudessa PD-L1: n vuorovaikutus kasvainsoluissa PD-1: n kanssa T-solussa vähentää T-solujen toimintasignaaleja estääkseen immuunijärjestelmää hyökkäämästä kasvainsoluihin. Inhibiittorin käyttö, joka estää PD-L1: n vuorovaikutuksen PD-1-reseptorin kanssa, voi estää syöpää kiertämästä immuunijärjestelmää tällä tavalla. Useita PD-1- ja PD-L1-estäjiä kokeillaan klinikalla käytettäväksi pitkälle edenneessä melanoomassa, ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, munuaissolukarsinoomassa, virtsarakon syövässä ja Hodgkin-lymfoomassa muiden syöpätyyppien joukossa.

Immunoterapia näillä immuunipisteen estäjillä näyttää kutistavan kasvaimia suuremmalla määrällä potilaita laajemmalla kasvaintyyppialueella, ja siihen liittyy alhaisempi toksisuustaso kuin muilla immunoterapioilla, ja kestävät vasteet. De novo ja hankittu resistenssi nähdään kuitenkin edelleen suurella osalla potilaista. Siksi PD-L1-estäjiä pidetään lupaavimpana lääkeryhmänä monille erilaisille syöpille.

Kaikki potilaat eivät reagoi PD-1 / PD-L1-estäjiin. FDA on hyväksynyt useita määrityksiä kasvainsolujen ilmentämän PD-L1: n tason mittaamiseksi estäjävasteen todennäköisyyden ennustamiseksi. PD-L1-tasojen on havaittu ennustavan hyvin vastetta. Suurempi mutaatiokuorma ennustaa myös vastausta anti-PD-1 / PD-L1-aineisiin.

PD-1: n ja PD-L1: n estäjät liittyvät läheisesti CTLA4: n (sytotoksisiin T-lymfosyytteihin liittyvä proteiini 4) estäjiin, kuten ipilimumabiin. PD-1 ja CTLA-4 ilmentyvät molemmat aktivoiduissa T-soluissa, mutta immuunivasteen eri vaiheissa.

Nykyisissä kliinisissä tutkimuksissa arvioidaan anti-PD-1- ja PD-L1-lääkkeitä yhdessä muiden immunoterapialääkkeiden kanssa, jotka estävät LAG3: n, B7-H3: n, KIR: n, OX40: n, PARP: n, CD27: n ja ICOS: n.

Terapeuttiset lääkkeet

PD-1

Pembrolitsumabi (aiemmin MK-3475 tai lambrolizumabi, Keytruda) on kehittänyt Merck, ja Elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi sen ensimmäisen kerran vuonna 2014 melanooman hoitoon. Myöhemmin se hyväksyttiin metastaattiseen ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään sekä pään ja kaulan okasolusyöpään. Vuonna 2017 siitä tuli ensimmäinen immunoterapialääke, joka on hyväksytty käytettäväksi kasvaimen geneettisten mutaatioiden eikä kasvaimen sijainnin perusteella. Osoitettiin, että potilaat, joilla on suurempi ei-synonyyminen mutaatiokuorma kasvaimissaan, reagoivat paremmin hoitoon. Sekä heidän objektiivisen vasteen että etenemisvapaan eloonjäämisen osoitettiin olevan korkeampi kuin potilailla, joilla oli pieni ei-synonyyminen mutaatiokuorma.

Nivolumabi (Opdivo) on kehittänyt Bristol-Myers Squibb, ja FDA hyväksyi sen ensimmäisen kerran vuonna 2014 melanooman hoitoon. Myöhemmin se hyväksyttiin okasolusyöpään, munuaissolukarsinoomaan ja Hodgkinin lymfoomaan.

Semiplimabi (Libtayo) on kehittänyt Regeneron Pharmaceuticals, ja FDA hyväksyi sen ensimmäisen kerran ihon okasolusyöpän (CSCC) tai paikallisesti edenneen CSCC: n hoitoon, jotka eivät ole ehdokkaita parantavaan leikkaukseen tai parantavaan säteilyyn.

Kokeellinen

Tällä hetkellä monia PD-1-estäjiä kehitetään:

• Jounce Therapeuticsin toimittama JTX-4014 Vuodesta 2020 lähtien tuli vaiheen I tutkimukseen
• Spartalizumabi (PDR001) on Novartiksen kehittämä PD-1-estäjä sekä kiinteiden kasvainten että lymfoomien hoitoon, ja se on vuodesta 2018 lähtien osallistunut vaiheen III tutkimuksiin.
• Camrelizumabi (SHR1210) on anti-PD-1-monoklonaalinen vasta-aine, jonka Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. on tuonut markkinoille ja joka sai äskettäin ehdollisen hyväksynnän Kiinassa uusiutuneen tai tulenkestävän klassisen Hodgkin-lymfooman hoitoon.
• Sintilimab (IBI308), ihmisen anti-PD-1-vasta-aine, jonka Innovent ja Eli Lilly ovat kehittäneet potilaille, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).
• Tislelitsumabi (BGB-A317) on humanisoitu IgG4: n anti-PD-1-monoklonaalinen vasta-aine keskeisissä vaiheen 3 ja vaiheen 2 kliinisissä tutkimuksissa kiinteissä kasvaimissa ja hematologisissa syöpissä.
• Toripalimabi (JS 001) on humanisoitu IgG4-monoklonaalinen vasta-aine PD-1: tä vastaan ​​kliinisessä tutkimuksessa.
• Dostarlimabi (TSR-042, WBP-285) on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine PD-1: tä vastaan, jota GlaxoSmithKline tutkii.
• INCMGA00012 (MGA012) on humanisoitu IgG4-monoklonaalinen vasta-aine, jonka on kehittänyt Incyte ja MacroGenics.
• AMP-224, AstraZeneca / MedImmune ja GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680), kirjoittanut AstraZeneca

PD-L1

Atetsolitsumabi (Tecentriq) on täysin humanisoitu IgG1 (immunoglobuliini 1) vasta-aine, jonka on kehittänyt Roche Genentech. Vuonna 2016 FDA hyväksyi atetsolitsumabin uroteelisyövälle ja ei-pienisoluiselle keuhkosyövälle.

Avelumab (Bavencio) on täysin ihmisen IgG1-vasta-aine, jonka ovat kehittäneet Merck Serono ja Pfizer. Avelumabi on FDA: n hyväksymä metastaattisen merkel-solukarsinooman hoitoon. Se epäonnistui vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa mahasyövälle.

Durvalumabi (Imfinzi) on täysin ihmisen IgG1-vasta-aine, jonka on kehittänyt AstraZeneca. Durvalumabi on FDA: n hyväksymä uroteelisyövän ja leikkaamattoman ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon kemoradiaation jälkeen.

Kokeellinen

Ainakin kaksi PD-L1-estäjää on kokeellisessa kehitysvaiheessa.

• KN035 on ainoa ihon alle annettava PD-L1-vasta-aine, jota arvioidaan parhaillaan kliinisessä arvioinnissa Yhdysvalloissa, Kiinassa ja Japanissa
• CK-301, kirjoittanut Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 on 29-meerinen peptidi ensimmäisenä peptisenä PD-1 / PD-L1-estäjänä, jonka ovat kehittäneet Aurigene ja Laboratoires Pierre Fabre ja jota arvioidaan kliinisessä tutkimuksessa lupaavien seurausten jälkeen. sisään in vitro tuloksia.
• CA-170, Aurigene / Curis löysi PD-L1- ja VISTA-antagonisteina, syytettiin voimakkaana pienimolekyylisenä estäjänä in vitro. Siten yhdiste on tällä hetkellä vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa mesotelioomapotilailla.
• BMS-986189 on makrosyklinen peptidi, jonka on löytänyt Bristol-Myers Squibb, jonka farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja siedettävyyttä tutkitaan tällä hetkellä terveillä koehenkilöillä.

Haittavaikutukset

Immunoterapioilla ryhmänä on kohden ulkopuolisia vaikutuksia ja toksisuutta. Joitakin näistä ovat interstitiaalinen pneumoniitti, koliitti, hepatiitti, kilpirauhastulehdus, ihoreaktiot, alhainen verihiutaleiden ja valkosolujen määrä, aivojen tai selkäytimen tulehdus, neuromuskulaariset haittatapahtumat, mukaan lukien myosiitti, Guillain-Barrén oireyhtymä, myasthenia gravis; sydänlihastulehdus ja sydämen vajaatoiminta, akuutti lisämunuaisen vajaatoiminta ja nefriitti. Yleisimmät munuaisiin liittyvät muutokset ovat akuutti interstitiaalinen nefriitti, jota seuraa glomerulaariset sairaudet ja sitten tubulaariset vauriot. Näiden haittavaikutusten yksityiskohtaista mekanismia ei ole täysin selvitetty; ne eroavat kuitenkin selvästi tunnetuista autoimmuunisairauksista. Immuunivälitteiset haittavaikutukset johtuvat yleensä T-solujen yleistyneestä säätelystä tai auto-vasta-aineiden kehittymisestä, vaikka muistin T-soluvasteet piileviä virusinfektioita vastaan ​​saattavat myös vaikuttaa osaan joillakin potilailla, joilla on edennyt melanooma yhdistetyn PD-1 / CTLA-4-eston jälkeen.

Verrattuna tavanomaisiin kemoterapeuttisiin aineisiin, PD-1 / PD-L1-estäjillä raportoitu väsymys, aistien neuropatia, ripuli, luuytimen suppressio, ruokahaluttomuus, pahoinvointi ja ummetus olivat vähäisemmät.