Syöpä kantasolut (CSC) ovat syöpäsoluja (löytyy kasvaimista tai hematologisista syövistä), joilla on normaaleihin kantasoluihin liittyviä ominaisuuksia, erityisesti kyky synnyttää kaikkia solutyyppejä, jotka löytyvät tietystä syöpänäytteestä. CSC ovat siis tuumorigeenisiä (kasvaimia muodostavia), ehkä toisin kuin muut ei-tuumorigeeniset syöpäsolut. CSC voi tuottaa kasvaimia kantasoluprosessien kautta itsensä uudistumisen ja erilaistumisen useisiin solutyyppeihin. Tällaisten solujen oletetaan pysyvän kasvaimissa erillisenä populaationa ja aiheuttavan uusiutumista ja etäpesäkkeitä synnyttämällä uusia kasvaimia. Siksi CSC: lle suunnattujen erityishoitojen kehittäminen antaa toivoa syöpäpotilaiden selviytymisen ja elämänlaadun parantamiseksi, etenkin metastaattista tautia sairastavien potilaiden kohdalla.
Olemassa olevat syöpähoidot on kehitetty pääosin eläinmallien perusteella, joissa terapioita, jotka kykenevät edistämään kasvaimen kutistumista, pidettiin tehokkaina. Eläimet eivät kuitenkaan tarjoa täydellistä mallia ihmisen taudista. Erityisesti hiirillä, joiden elinikä on enintään kaksi vuotta, kasvaimen uusiutumista on vaikea tutkia.
Syöpähoitojen tehokkuus mitataan testauksen alkuvaiheessa usein tuumorimassan ablaatiofraktiolla (murto-osa). Koska CSC muodostaa pienen osan kasvaimesta, tämä ei välttämättä valitse lääkkeille, jotka vaikuttavat nimenomaan kantasoluihin. Teorian mukaan tavanomaiset kemoterapiat tappavat erilaistuneet tai erilaistuvat solut, jotka muodostavat suurimman osan kasvaimesta, mutta eivät luo uusia soluja. CSC: n populaatio, joka aiheutti sen, voi pysyä koskemattomana ja aiheuttaa uusiutumisen.
John Dick tunnisti ensimmäisen kerran syövän kantasolut akuutissa myelooisessa leukemiassa 1990-luvun lopulla. 2000-luvun alusta lähtien he ovat olleet voimakkaita syöpätutkimuksia. Termi itsessään keksittiin vuonna 2001 laajalti siteeratussa artikkelissa, jonka tekivät biologit Tannishtha Reya, Sean J.Morrison, Michael F.Clarke ja Irving Weissman.
Kasvaimen etenemismallit
Eri tuumorialatyypeissä kasvainpopulaation soluilla on toiminnallinen heterogeenisuus ja kasvaimia muodostuu soluista, joilla on erilainen proliferaatio- ja erilaistumiskyky. Tämä toiminnallinen heterogeenisuus syöpäsolujen keskuudessa on johtanut useiden lisääntymismallien luomiseen heterogeenisuuden ja erojen huomioon ottamiseksi kasvaimen regeneratiivisessa kapasiteetissa: syövän kantasolu (CSC) ja stokastinen malli. Tietyissä näkökulmissa väitetään kuitenkin, että tämä rajaus on keinotekoinen, koska molemmat prosessit toimivat täydentävillä tavoilla todellisten kasvainpopulaatioiden osalta. Tärkeää on havaita, että vaikka terveessä ihmisen ruokatorven epiteelissä proliferatiivinen taakka täyttyy stokastisesti jakavalla tyvepiteelillä. Siirtyessään syöpää edeltävään Barrettin ruokatorven epiteeliin näyttää kuitenkin pieni oma kantasoluosasto, joka tukee epiteelin lisääntymistä, samalla kun todisteet kudoksen ylläpitoon vaikuttavasta stokastisesti jakautuvasta osastosta katoavat. Siksi, ainakin tietyille neoplastisille kudoksille, erilliset kantasolulokerot ylläpitävät ja suurentavat transformoidun osaston kokoa.
Syövän kantasolumalli
Syövän kantasolumalli, joka tunnetaan myös nimellä hierarkkinen malli, ehdottaa, että kasvaimet ovat hierarkkisesti järjestäytyneitä (CSC makaa kärjessä (kuva 3).) Kasvainten syöpäkannassa on syöpäkantasoluja (CSC), jotka ovat tuumorigeenisiä soluja. ja ovat biologisesti erillisiä muista alaryhmistä. Niillä on kaksi määrittelevää ominaisuutta: niiden pitkäaikainen kyky itsensä uusiutumiseen ja kyky erilaistua jälkeläisiksi, jotka eivät ole tuumorigeenisiä, mutta edesauttavat kuitenkin kasvaimen kasvua. Tämä malli viittaa siihen, että vain tietyillä syövän kantasolujen alaryhmillä on kyky ajaa syövän etenemistä, mikä tarkoittaa, että on olemassa erityisiä (sisäisiä) ominaisuuksia, jotka voidaan tunnistaa ja sitten kohdistaa tuhoamaan kasvain pitkällä aikavälillä ilman taistelua taistelussa koko kasvain.
Stokastinen malli
Jotta solusta tulisi syöpä, sen on läpikäytävä merkittävä määrä muutoksia sen DNA-sekvenssiin. Tämä solumalli viittaa siihen, että näitä mutaatioita voi esiintyä missä tahansa kehon solussa, mikä johtaa syöpään. Pohjimmiltaan tämä teoria ehdottaa, että kaikilla soluilla on kyky olla tuumorigeeninen, jolloin kaikki kasvainsolut ovat ekvipotentteja kyvyllä itsensä uusiutua tai erilaistua, mikä johtaa kasvaimen heterogeenisuuteen, kun taas toiset voivat erilaistua ei-CSC: ksi. Ennakoimattomat geneettiset tai epigeneettiset tekijät voivat vaikuttaa solun potentiaaliin, mikä johtaa fenotyyppisesti erilaisiin soluihin sekä tuumorigeenisissä että ei-tuumorigeenisissä soluissa. “Stokastisen mallin” (tai “klonaalisen evoluutiomallin”) mukaan jokainen kasvaimen syöpäsolu voisi saada itsensä uudistumaan ja erilaistumaan syöpäsolujen lukuisista ja heterogeenisistä linjoista, jotka vaarantavat kasvaimen.
Nämä mutaatiot voisivat vähitellen kerääntyä ja parantaa solujen vastustuskykyä ja kuntoa, joiden avulla ne pystyvät kilpailemaan muista kasvainsoluista, joka tunnetaan paremmin nimellä somaattisen evoluution malli. Klonaalinen evoluutiomalli, jota esiintyy sekä CSC-mallissa että stokastisessa mallissa, olettaa, että mutanttiset kasvainsolut, joilla on kasvuetua, lisääntyvät muita. Hallitsevan populaation soluilla on samanlainen potentiaali tuumorin kasvun aloittamiseksi. (Kuva 4).
Nämä kaksi mallia eivät sulje pois toisiaan, koska CSC itse käy läpi klonaalisen evoluution. Siten toissijainen dominoiva CSC voi syntyä, jos mutaatio antaa aggressiivisempia ominaisuuksia (kuvio 5).
CSC: n ja stokastisten mallien sitominen yhteen
Vuonna 2014 tehty tutkimus väittää, että näiden kahden kiistanalaisen mallin välistä kuilua voidaan yhdistää tarjoamalla vaihtoehtoinen selitys kasvaimen heterogeenisuudesta. He esittävät mallin, joka sisältää näkökohtia sekä stokastisiin että CSC-malleihin. He tutkivat syövän kantasolujen plastisuutta, jossa syövän kantasolut voivat siirtyä ei-syövän kantasolujen (ei-CSC) ja CSC: n välillä in situ tukemalla stokastisempaa mallia. Mutta sekä biologisesti erillisten ei-CSC- että CSC-populaatioiden olemassaolo tukee enemmän CSC-mallia, ehdottaen, että molemmilla malleilla voi olla tärkeä rooli kasvaimen heterogeenisyydessä.
Syövän kantasolujen immunologiamalli
Tämä malli viittaa siihen, että immunologiset ominaisuudet voivat olla tärkeitä kasvaimen syntymisen ja heterogeenisuuden ymmärtämisessä. Sellaisina CSC: t voivat olla hyvin harvinaisia joissakin kasvaimissa, mutta jotkut tutkijat havaitsivat, että suuri osa kasvainsoluista voi aloittaa kasvaimet, jos ne siirretään vakavasti immuunipuutteisiin hiiriin, ja kyseenalaistivat siten harvinaisen CSC: n merkityksen. Sekä kantasoluilla että CSC: llä on kuitenkin ainutlaatuiset immunologiset ominaisuudet, jotka tekevät niistä erittäin vastustuskykyisiä immuunivalvonnalle. Siten vain CSC voi pystyä kylvämään kasvaimia potilailla, joilla on toiminnallinen immunovalvonta, ja immuunioikeus voi olla keskeinen kriteeri CSC: n tunnistamiseksi. Lisäksi malli viittaa siihen, että CSC voi alun perin olla riippuvainen kantasoluista ja CSC voi toimia siellä säiliönä, johon mutaatiot voivat kerääntyä vuosikymmenien ajan immuunijärjestelmän rajoittamattomana. Kliinisesti selkeät kasvaimet voivat kasvaa, jos:
A) CSC menettää riippuvuutensa kapealla olevista tekijöistä (vähemmän erilaistuneet kasvaimet),
B) erittäin lisääntyvien, mutta alun perin immunogeenisten normaalien kasvainsolujen jälkeläiset kehittävät keinoja paeta immunovalvonnasta tai
C) immuunijärjestelmä voi menettää kasvaimia tukahduttavan kykynsä esimerkiksi ikääntymisen vuoksi.
Heterogeenisuus (markkerit)
CSC-heterogeenisuus on joukko erilaistuneita ja erilaistumattomia kasvainsoluja, joita täydennetään soluilla, joilla on sekä tuumori- että kantasolumaisia ominaisuuksia ja joilla on fenotyyppinen ja metabolinen heterogeenisuus yhden kasvaimen massan sisällä. CSC: n fenotyyppisen ja metabolisen heterogeenisuuden selittämiseksi on kaksi teoriaa; klonaalinen vaihtelu ja syövän kantasoluteoria. Aikaisempi teoria sanelee geneettisen, epigeneettisen ja mikroympäristön roolin, jossa kasvainsolu asuu erilaistumattomien tuumorigeenisten piirteiden hankkimiseen. Jälkimmäinen teoria keskittyy enemmän kantasolujen hankkimiin pahanlaatuisuuspiirteisiin, joissa nämä erilaistumattomat ja erittäin tuumorigeeniset kantasolut asuttavat uudelleen erilaistuneen kasvainmassan.
CSC on tunnistettu useissa kiinteissä kasvaimissa. Tavallisesti normaalille kantasolulle spesifisiä markkereita käytetään CSC: n eristämiseen kiinteistä ja hematologisista kasvaimista. CSC-eristykseen yleisimmin käytettyjä markkereita ovat: CD133 (tunnetaan myös nimellä PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 ja EpCAM (epiteelisolujen kiinnittymismolekyyli, joka tunnetaan myös nimellä epiteelispesifinen antigeeni, ESA).
CD133 (prominiini 1) on viiden transmembraanisen domeenin glykoproteiini, joka ilmentyy CD34: llä+ kantasolut ja progenitorisolut endoteelin esiasteissa ja sikiön hermosolusoluissa. Se on havaittu käyttämällä glykosyloitua epitooppia, joka tunnetaan nimellä AC133.
EpCAM (epiteelisolujen adheesiomolekyyli, ESA, TROP1) on hemofiilinen Ca2+-riippumaton soluadheesiomolekyyli ilmentyy useimpien epiteelisolujen basolateraalisella pinnalla.
CD90 (THY1) on glykosyylifosfatidyyli-inositoliglykoproteiini, joka on ankkuroitu plasmamembraaniin ja osallistuu signaalinsiirtoon. Se voi myös välittää tarttumista tymosyyttien ja kateenkorvan strooman välillä.
CD44 (PGP1) on adheesiomolekyyli, jolla on pleiotrooppiset roolit solujen signaloinnissa, migraatiossa ja kotoutumisessa. Sillä on useita isoformeja, mukaan lukien CD44H, jolla on korkea affiniteetti hyaluronaattiin ja CD44V: hen, jolla on metastaattisia ominaisuuksia.
CD24 (HSA) on glykosyloitu glykosyylifosfatidyyli- inositolin ankkuroitu adheesiomolekyyli, jolla on stimuloiva rooli B- ja T-soluissa.
CD200 (OX-2) on tyypin 1 membraaniglykoproteiini, joka antaa estosignaalin immuunisoluille, mukaan lukien T-solut, luonnolliset tappajasolut ja makrofagit.
ALDH on läsnä oleva aldehydidehydrogenaasiperhe entsyymejä, joka katalysoi aromaattisten aldehydien hapettumista karboksyylihapoiksi. Esimerkiksi sillä on rooli retinolin muuttumisessa retinoiinihapoksi, mikä on välttämätöntä selviytymisen kannalta.
Ensimmäinen kiinteä pahanlaatuisuus, josta CSC: t eristettiin ja tunnistettiin, oli rintasyöpä, ja niitä tutkitaan eniten. Rintojen CSC: t on rikastettu CD44: llä+CD24– / matala, SP ja ALDH+ alaryhmät. Rintojen CSC: t ovat ilmeisesti fenotyyppisesti erilaisia. CSC-markkeri-ilmentyminen rintasyöpäsoluissa on ilmeisesti heterogeeninen ja rintojen CSC-populaatiot vaihtelevat kasvainten välillä. Molemmat CD44+CD24– ja CD44+CD24+ solupopulaatiot ovat kasvainta aloittavia soluja; CSC: tä rikastetaan kuitenkin eniten käyttämällä markkeriprofiilia CD44+CD49fHeiCD133 / 2Hei.
CSC: tä on raportoitu monissa aivokasvaimissa. Varren kaltaiset kasvainsolut on tunnistettu käyttämällä solun pintamarkkereita, mukaan lukien CD133, SSEA-1 (vaihekohtainen alkionantigeeni-1), EGFR ja CD44. CD133: n käyttö aivokasvaimen kantasolujen tunnistamiseen voi olla ongelmallista, koska tuumorigeenisiä soluja löytyy molemmista CD133: sta+ ja CD133– solut joissakin glioomissa ja jotkut CD133+ aivokasvainsoluilla ei ehkä ole kasvaimen aloituskapasiteettia.
.